Mecanismos de toxicidad involucrados en las respuestas al etanol en animales expuestos a plomo durante el desarrollo: estudios en ratas y en Caenorhabditis elegans.
El plomo (Pb) es un neurotóxico del desarrollo aún presente en el ambiente. Induce alteraciones en organismos en desarrollo incluyendo una alterada respuesta a drogas. Al respecto hemos reportado un mayor consumo voluntario de etanol seguido de hiperactividad en ratas expuestas perinatalmente a este metal. El etanol en hígado es metabolizado a acetaldehído (ACD) por la enzima ADH, en tanto que en cerebro este paso es catalizado por CAT. Independientemente de su origen, el ACD es convertido a acetato por la enzima ALDH2 o puede formar salsolinol (SALS; producto de su condensación con dopamina –DA). Mediante manipulaciones farmacológicas y genéticas hemos demostrado que el ACD cerebral por aumento de CAT o inhibición de ALDH2 cerebral, o mediante la formación de SALS aumenta aún más el consumo de etanol en animales expuestos a Pb. Así, el impacto de la exposición temprana a Pb es abordado sobre respuestas al etanol en tres modelos diferentes: células SH-SY5Y, C. elegans y ratas.Se postula que ALDH2 (al igual que CAT) jugaría un rol preponderante en los animales expuestos a Pb modulando diferencialmente los niveles cerebrales de ACD, el cual formaría SALS con la DA de áreas límbicas, quien podría ser el responsable final del aumentado consumo y autoadministración de etanol en animales expuestos a Pb.

Mecanismos de neurotoxicidad de plaguicidas en la etiología del parkinsonismo.
La hipótesis catecolaldehídica de la enfermedad de Parkinson (EP) le atribuye un rol etiológico preponderante a la acumulación de aldehídos tóxicos, incluyendo a 4-hidroxinonenal (4H-NE), pero particularmente al metabolito de dopamina DOPAL (3,4-dihidroxifenilacetaldehído), el cual es generado en un entorno de estrés oxidativo y es metabolizado por la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH). Los niveles de DOPAL están determinados principalmente por la funcionalidad del transportador vesicular VMAT, por la actividad de ALDH y en menor medida por el transportador citosólico de dopamina DAT. Interesantemente, ALDH es inhibida por pesticidas como benomilo (inhibe directamente a ALDH) y rotenona (inhibe -en el complejo I mitocondrial- la reoxidación de NADH, cofactor de ALDH), lo cual relaciona la exposición a plaguicidas con la etiología de la EP. Proponemos que la exposición a benomilo o a rotenona en el organismo modelo Caernorhabditis elegans inducirá la acumulación de DOPAL como consecuencia de la inhibición de ALDH, una condición que se vería potenciada por la interferencia con el transportador VMAT y que conduciría al organismo a desarrollar un fenotipo parkinsoniano en un entorno de estrés oxidativo. Un abordaje epigenético se aborda mediante el uso de la cepa UA44, la que cuenta con una sobre expresión de la proteína alfa-sinucleína, presente en los cuerpos de Lewy característicos de la EP. Finalmente, se evalua la implicancia terapéutica de la suplementación con el cofactor de ALDH NAD+ y con el activador de ALDH Alda-1 en los diferentes escenarios que permite la disponibilidad de cepas transgénicas y mutantes de este organismo modelo.

Mattalloni, M.S.; Deza-Ponzio, R.; Albrecht, P.A.; Fernandez Hubeid, L.E.; Cancela, L.M.; Virgolini, M.B. “Brain ethanol-metabolizing enzymes are differentially expressed in lead-exposed animals after voluntary ethanol consumption: pharmacological approaches”. NeuroToxicology. 75:174-185, 2019. FI2019= 3,26. doi: 10.1016/j.neuro.2019.09.011.

Mattalloni, M.S.; Salinas, C.; Albrecht, P.A.; Deza-Ponzio, R.; Quintanilla, M.E.; Herrera-Marschitz, M.; Cancela, L.M.; Rivera-Meza, M.; Virgolini, M.B. “Silencing brain catalase expression reduces ethanol intake in developmentally-lead-exposed rats”. NeuroToxicology. 70:180-186, 2019. FI2019= 3,26. doi: 10.1016/j.neuro.2018.10.010.

Romina Deza-Ponzio, Macarena Lorena Herrera, María José Bellini, Miriam Beatriz Virgolini and Claudia Beatriz Hereñú. “Aldehyde Dehydrogenase 2 in the spotlight: the link between mitochondria and neurodegeneration”. NeuroToxicology 68:19-24, 2018. FI2018= 3,26. doi: 10.1016/j.neuro.2018.06.005.

Miriam B. Virgolini, Mara S. Mattalloni, Paula A. Albrecht, Romina Deza-Ponzio, Liliana M. Cancela “Modulation of Ethanol-Metabolizing Enzymes by Developmental Lead Exposure: Effects in Voluntary Ethanol Consumption”. Research Topic Title: Ethanol, Its Active Metabolites, and Their Mechanisms of Action: Neurophysiological and Behavioral Effects. Frontiers in Behavioral Neuroscience 11:95, 2017. FI2017= 3,14. doi: 10.3389/fnbeh.2017.00095.

Mattalloni, M.S.; Deza-Ponzio, R.; Albrecht, P.A.; Cancela, L.M.; Virgolini, M.B. “Developmental lead exposure induces opposite effects on ethanol intake and locomotion in response to central vs. systemic cyanamide administration” Alcohol 58:1-11, 2017. ISSN: 0741-8329. FI2017=2,42. doi: 10.1016/j.alcohol.2016.11.002.

Mattalloni, M.S.; De Giovanni, L.N.; Molina, J.C.; Cancela, L.M.; Virgolini, M.B. “Participation of Catalase in Voluntary Ethanol Consumption in Perinatally Low-Level Lead Exposed Rats” Alcoholism Clinical and Experimental Research (10):1632-42, 2013. ISSN: 1530-0277. FI2013= 3,311. doi: 10.1111/acer.12150.

S. A. Martínez, L. Simonella, C. Hansen, S. Rivolta, L.M. Cancela, M.B. Virgolini. ”Blood lead levels and enzymatic biomarkers of environmental lead exposure in children from Córdoba, Argentina after the ban of leaded gasoline” Human and Experimental Toxicology. 32(5):454-67, 2013. ISSN: 0960-3271. FI2013= 1,407. doi: 10.1177/0960327112454893.