En este proyecto se utilizan distintos modelos animales de adicción a cocaína tales como sensibilización a los efectos sicoestimulantes, condicionamiento de preferencia a un lugar asociado a la droga (CPP) y autoadministración (AA), para determinar las interacciones conductuales entre la exposición crónica a estrés y el abuso de cocaína, y los aspectos neurobiológicos asociados a la neuropatología del consumo de cocaína en la proyección glutamatérgica cortical hacia los ganglios basales, ya que la misma ha sido implicada en estudios previos de nuestro laboratorio con estrés y administración no-contingente de anfetamina, cocaína y morfina (Pacchioni et al., 2002; Pacchioni et al., 2007; Esparza et al., 2012; García-Keller et al, 2012).
La influencia de la modulación glial (mediante GLT-1 por ejemplo) de la homeostasis de glutamato, la expresión de receptores iono y metabotrópicos a glutamato y la interacción con el sistema opioide, así como el remodelado del citoesqueleto de actina y las espinas dendríticas de núcleo accumbens core y shell (NAcore y NAshell), se estudian en estos modelos. El efecto de distintas drogas que inhiben por distintos mecanismos la activación glial se estudia sobre la facilitación de la AA de cocaína luego de estrés y, cuando la droga resulta efectiva para inhibir esta conducta, sobre los cambios neurobiológicos del modelo.
El presente proyecto explora la novedosa hipótesis que la exposición a estrés desregula la proyección glutamatérgica de la CPF a los ganglios basales, específicamente en NAcore, y que esto contribuye a la vulnerabilidad de los animales expuestos a estrés para desarrollar la adicción a cocaína. De esta manera los presentes estudios contribuyen a entender desde una perspectiva neurobiológica las bases de la vulnerabilidad a la adicciòn a cocaína producidas por previa exposición a estrés, y asì plantear futuras estrategias terapéuticas para esta patología.

Avalos MP, Guzman AS, Rigoni D, Gorostiza EA, Sanchez MA, Mongi-Bragato B, García-Keller C, Perassi EM, Virgolini MB, Peralta-Ramos JM, Iribarren P, Calfa GD, Bollati FA, Cancela LM (2022). Minocycline prevents chronic restraint stress-induced vulnerability to developing cocaine self-administration and associated glutamatergic mechanisms: a potential role of microglia.  Brain Behav Immun, 101, 359-376. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.01.014

Guzman AS, Avalos MP, De Giovanni LN, Euliarte PV, Sanchez, M, Rigoni D, Mongi Bragato B, Virgolini MB, Bollati FA, Cancela LM (2021). CB1R activation in nucleus accumbens core promotes stress-induced reinstatement of cocaine seeking by elevating extracellular glutamate in a drug-paired context.  Sci Rep 11, 12964. https://doi.org/10.1038/s41598-021-92389-4

Rigoni D, Avalos MP, Boezio MJ, Guzman AS, Calfa GD, Perassi EM, Pierotti SM, Bisbal M, García-Keller C, Cancela LM*, Bollati F* (2021). Stress-induced vulnerability to develop cocaine addiction depends on cofilin modulation. Neurobiol Stress 15, 100349. *corresponding author. https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2021.100349

Mongi-Bragato B, Ávalos MP, Guzman AS, García-Keller C, Bollati F, Cancela LM (2020). Endogenous enkephalin is necessary for cocaine-induced alteration in glutamate transmission within the nucleus Accumbens. Eur J Neurosci 53,1441. https://doi.org/10.1111/ejn.15035

Mongi-Bragato B, Ávalos MP, Guzman AS, Bollati F, Cancela LM (2018). Enkephalin as a Pivotal Player in Neuroadaptations Related to Psychostimulant Addiction. Frontiers in Psychiatry 9,222. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00222

De Giovanni LN, Guzman AS, Virgolini MB, Cancela LM (2016). NMDA antagonist MK 801 in nucleus accumbens core but not shell disrupts the restraint stress-induced reinstatement of extinguished cocaine-conditioned place preference in rats. Behav Brain Res 315, 150-9. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2016.08.011

Garcia-Keller C, Kupchik Y, Bollati F, Esparza MA, Roberts-Wolfe D, Gipson C, Cancela LM. Kalivas PW (2016). Glutamatergic Mechanisms of Comorbidity Between Stress Disorders and Cocaine Molecular Psychiatry.  21(8):1063-9. https://doi.org/10.1038/mp.2015.151. 

Mongi-Bragato B, Zamponi E, García-Keller C, Assis MA, Virgolini M, Mascó D, Zimmer A, Cancela LM (2016). Enkephalin is essential for the molecular and behavioral expression of cocaine sensitization. Addict Biol, 21(2):326-38. https://doi.org/10.1111/adb.12200

García-Keller C, Martínez SA,Esparza MA, Bollati F, Kalivas PW, Cancela LM (2013). Cross-sensitization between cocaine and acute restraint stress is associated with sensitized dopamine but not glutamate release in the nucleus accumbens. Eur J Neurosci. Vol. 37 (6):982-95, 2013. https://doi.org/10.1111/ejn.12121

Esparza MA, Bollati F, García Keller C, Virgolini M, Lòpez M, Brusco A, Toda S, Shen H, Kalivas PW, Cancela LM (2012). Stress-induced sensitization to cocaine: actin cytoskeleton remodeling within mesocorticolimbic nuclei. Eur J Neuroscience, 36: 3103-3117, 2012.  https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2012.08239.x

Assis MA, Hansen C, Lux-Lantos V, Cancela LM (2009). Sensitization to amphetamine occurs simultaneously at immune level and in met-enkephalin of the nucleus accumbens and spleen: an involved NMDA glutamatergic mechanism. Brain Behav Immun, 23(4):464-73. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2009.01.003

Pacchioni AM, Cador M, Bregonzio C, Cancela LM (2007). A glutamate-dopamine interaction in the persistent enhanced response to amphetamine in nucleus accumbens core but not shell following a single restraint stress. Neuropsychopharmacology, 32(3):682-92. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301080

Pacchioni AM, Gioino G, Assis A, Cancela LM (2002). A single exposure to restraint stress induces behavioral and neurochemical sensitization to stimulating effects of amphetamine: involvement of NMDA receptors. Ann N Y Acad Sci, 965: 233-46. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb04165.x