Actualmente en el grupo se desarrollan dos líneas de investigación, una de ellas relacionada con la búsqueda de blancos terapéuticos para el tratamiento de la adicción, mediante el estudio de las adaptaciones celulares y moleculares producidas por la administración de psicofármacos tanto de uso recreacional como clínico. En este sentido, consideramos que la administración repetida de drogas psicoactivas con mecanismos de acción y efectos farmacológicos completamente diferentes inducirían cambios plásticos similares en estructuras cerebrales relacionadas con el circuito de la recompensa, modificando la eficiencia funcional de dicho circuito.

La segunda línea de investigación se relaciona con estudios preclínicos que evalúan la efectividad terapéutica de sistemas portadores de fármacos, basados en nanotecnología, para lograr accesibilidad al sistema nervioso central (SNC), por vías de administración no invasivas. Se aspira al reposicionamiento de principios activos, con patente vencida, que podrían ser de utilidad para el tratamiento de patologías centrales y que actualmente no se utilizan ya sea porque tienen escasa permeación de la barrera hematoencefálica, baja solubilidad, alta degradación en diferentes niveles, etc.

1) IDENTIFICACIÓN DE MECANISMOS Y ESTRUCTURAS CEREBRALES INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS CONDUCTUALES DE FÁRMACOS PSICOACTIVOS Y EVALUACIÓN DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ADICCION O DEPENDENCIA. En esta línea nuestra hipótesis de trabajo sostiene que la expresión de la sensibilización a anfetamina y cocaína, como la dependencia a diazepam, podrían ser consecuencia, al menos en parte, de la formación de ON por mecanismos mediados por glutamato y/o angiotensina II (por activación de los receptores AT1) en hipocampo y corteza prefrontal contribuyendo con los procesos plásticos que subyacen a la adicción por abuso o mal uso de estos y posiblemente otros psicofármacos. Para ello estudiamos las posibles modificaciones en la excitabilidad neuronal y plasticidad estructural, en la neuroquímica, como así también la dependencia de ON en los mecanismos por los cuales dichas neuroadaptaciones son generadas, utilizando técnicas electrofisiológicas de registro extracelular multiunitario, patch clamp, técnicas de biología celular como western blot e inmunohistoquímica y comportamiento en roedores. Los resultados obtenidos son importantes para la caracterización de nuevas vías de señalización que pudieran ser intervenidas mediante la exploración de nuevos fármacos con potencial terapéutico para el tratamiento de la adicción o dependencia a diferentes psicofármacos, considerando principalmente aspectos específicos de la plasticidad sináptica asociada con las diferentes fases del ciclo de la adicción.

2) IMPLEMENTACION DE NUEVAS TECNOLOGÍAS PARA EL ABORDAJE FARMACOLOGICO DEL TRATAMIENTO DE PATOLOGÍAS CENTRALES E IDENTIFICACION DE NUEVOS BLANCOS FARMACOLOGICOS PARA EL DISEÑO DE NUEVOS FARMACOS. En esta línea de investigación pretendemos optimizar el manejo terapéutico de enfermedades del SNC, mediante el uno de plataformas nanotecnológicas que permitan atravesar la Barrera Hematoencefálica a moléculas con elevado potencial terapéutico, pero que por limitantes biofarmacéuticas no logran llegar en concentraciones eficaces al parénquima cerebral. De este modo, proponemos reposicionar fármacos con patente expirada, mediante su incorporación dentro de nanovehículos sintetizados con materiales con efectos neuroprotectores (nanoneuromedicinas) para patologías del SNC que cursan con neuroinflamación, como por ejemplo el trauma cerebral agudo. Asimismo, mediante esta aproximación también se podrán capitalizar nuevos blancos terapéuticos, al mejorar el perfil farmacocinético/farmacodinámico de los fármacos de interés. La necesidad de contar con medicamentos eficaces y seguros para distintas patologías del SNC cobra especial importancia en la presente situación mundial, ya que actualmente existen numerosos compuestos que se encuentran en las últimas etapas de desarrollo de fármacos o que ya se encuentran disponibles en el mercado, pero no se logran la biodistribución necesaria en SNC, o se asocian a presentan reacciones adversas medicamentosas que limitan limitando sus potenciales usos clínicos. Para llevar a cabo esta línea de investigación utilizamos diversos test conductuales en roedores, inmunohistoquímica, western blot, técnicas bioquímicas para medir estrés oxidativo, electrofisiológicas de registro extracelular multiunitario y registros de patch-clamp.

Montivero AJ, Ghersi MS, Silvero C MJ, Artur de la Villarmois E, Catalan-Figueroa J, Herrera M, Becerra MC, Hereñú CB and Pérez MF. EARLY IGF-1 GENE THERAPY PREVENTED OXIDATIVE STRESS AND COGNITIVE DEFICITS INDUCED BY TRAUMATIC BRAIN INJURY. Front. Pharmacol. 12:672392. 2021. doi: 10.3389/fphar.2021.672392.

Emilce Artur de la Villarmois, Laura A. Gabach, Santiago Bianconi, Maria Belen Poretti, Victoria Occhieppo, Helgi B. Schiöth, Valeria P. Carlini and Mariela F. Perez. PHARMACOLOGICAL NOS-1 INHIBITION WITHIN THE HIPPOCAMPUS PREVENTED EXPRESSION OF COCAINE SENSITIZATION: CORRELATION WITH REDUCED SYNAPTIC TRANSMISSION. Mol Neurobiol. 2020 Jan;57(1):450-460. doi: 10.1007/s12035-019-01725-3. Epub 2019 Aug 3. PMID: 31378002.

Emilce Artur de la Villarmois and Mariela F. Pérez. COGNITIVE INTERFERENCE AS A POSSIBLE THERAPEUTIC STRATEGY TO PREVENT EXPRESSION OF BENZODIAZEPINE WITHDRAWAL. European Journal of Neuroscience. Eur J Neurosci. 2019 Dec; 50(11):3843-3854. doi: 10.1111/ejn.14515. Epub 2019 Jul 29. PMID: 31299121.

Natalia Andrea Marchese*,EmilceArtur de la Villarmois*,Martin Basmadjian, Mariela Fernanda Perez#, Gustavo Baiardi, Claudia Bregonzio. BRAIN ANGIOTENSIN II AT1 RECEPTORS ARE INVOLVED IN THE ACUTE AND LONG-TERM AMPHETAMINE-INDUCED NEUROCOGNITIVE ALTERATIONS. *Joint first authors, #corresponding author. Psychopharmacology, 2016 Mar;233(5):795-807. doi: 10.1007/s00213-015-4153-1. Epub 2015 Nov 28.

Laura A. Gabach , Valeria P. Carlini, Carolina Monti , Laura E. Maglio, Susana Rubiales De Barioglio and Mariela F. Perez. INVOLVEMENT OF nNOS/NO/CGMP SIGNALING PATHWAY IN COCAINE SENSITIZATION AND IN THE ASSOCIATED HIPPOCAMPAL ALTERATIONS: DOES PHOSPHODIESTERASE 5 INHIBITION HELP TO DRUG VULNERABILITY? Psychopharmacology 2013 Sep; 229(1): 41-50.

Maria Carolina Monti, Laura A. Gabach, Mariela F. Perez* and Oscar A. Ramírez. THE INVOLVEMENT OF HIPPOCAMPAL PKMζ AND ARC EXPRESSION IN THE MEMORY ASSOCIATED TO DIAZEPAM WITHDRAWAL IN VIVO AND LTP IN VITRO. Eur J Neurosci. 2012 Oct; 36(8):3118-25 (*corresponding and joint last author).

F. J. Nasif; X-T Hu; O. A. Ramirez; M. F. Perez. INHIBITION OF NEURONAL NITRIC OXIDE SYNTHASE PREVENTS ALTERATIONS IN MEDIAL PREFRONTAL CORTEX EXCITABILITY INDUCED BY REPEATED COCAINE ADMINISTRATION. Psychopharmacology (Berl). 2011 Nov. 218 (2):323-30.

Pérez MF.; Gabach LA.; Almirón RS.; Carlini VP.; De Barioglio S. y Ramírez OA. DIFFERENT CHRONIC COCAINE ADMINISTRATION PROTOCOLS INDUCES CHANGES ON DENTATE GYRUS PLASTICITY AND HIPOCAMPAL DEPENDENT BEHAVIOUR. Synapse 2010 Oct 64 (10): 742-53.

Viviane Glaser, Valeria P Carlini, Laura Gabach, Marisa Ghersi, Susana R Barioglio, Oscar A Ramirez, Alexandra Latini, Mariela Perez. THE INTRA-HIPPOCAMPAL LEUCINE ADMINISTRATION IMPAIRS MEMORY CONSOLIDATION AND LTP GENERATION IN RATS. Cell Mol Neurobiol. 2010 October 30 (7):1067-75. Epub ahead of print Jun 26.

Perez MF, Ford AK, Goussakov I, Stutzmann GE and Hu XT. COCAINE DISTURBS DOPAMINE D2 RECEPTOR MODULATION OF CA2+ HOMEOSTASIS IN RAT NUCLEUS ACCUMBENS NEURONS. Synapse 2010 Feb. 65 (2):168-180