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Investigación

Procesos de plasticidad neuronal mediados por oxido nitrico y vulnerabilidad a drogas de abuso

El uso recreacional de diferentes drogas puede transformarse en un comportamiento adictivo. Algunos pacientes permanecen vulnerables al ansia incontrolable de consumo o “craving” episódico durante la abstinencia a la droga y esta vulnerabilidad puede persistir por años, inclusive luego de una recuperación potencial de la adicción. Actualmente se propone que el desarrollo de adicción es un proceso patológico de aprendizaje, que involucra la activación de señalización intracelular y cambios adaptativos a nivel de la plasticidad neuronal similares a los que ocurren durante el aprendizaje y la formación de memorias.

El circuito neuronal involucrado en la adicción a drogas recluta varias áreas cerebrales que en  conjunto se denominan “el sistema natural de recompensa”. Este sistema controla fisiológicamente los comportamientos de recompensa naturales como el sexo y la ingesta de comida, y es anormalmente usurpado por diferentes drogas de abuso, generando una sensación de bienestar o placentera, principalmente por la liberación de dopamina (DA) en el núcleo accumbens y otras áreas de este sistema. El sistema de neurotransmisión glutamatérgico, cuyas neuronas se originan en la corteza y el hipocampo, provee la mayor fuente de control excitatorio al sistema DA.

El uso repetido de ciertas drogas psicoactivas generan cambios plásticos en dichas estructuras  que a su vez modifican la actividad en el circuito de la recompensa, aunque no se conocen en detalle los mecanismos que generan dichos cambios. La activación de receptores glutamatérgicos de tipo NMDA y  AMPA promueve la síntesis de óxido nítrico (NO). NO activa, entre otras acciones, la enzima guanilato ciclasa (GC) promoviendo la vía de señalización por cGMP. Se ha demostrado que la inhibición de la enzima sintetizadora de NO (óxido nítrico sintasa, nNOS) bloquea el desarrollo de sensibilización comportamental a cocaína. Además, la activación de la vía NO/GMPc estaría implicada en el desarrollo de depresión y ansiedad en roedores. Estos efectos, coincidentemente, son síntomas del síndrome de abstinencia a cocaína.

En consecuencia, la activación de las vías de señalización inducidas por NO/cGMP en estructuras cerebrales del circuito de recompensa o accesorias podría iniciar, contribuir o exacerbar comportamientos adictivos. En este sentido, se ha descrito en estudios epidemiológicos el uso de ciertos inhibidores de la enzima GC (inhibidores de fosfodiesterasa 5 como sildenafil, VIAGRA®) de manera concomitante con otras drogas de abuso. También ha sido reportado que los inhibidores de fosfodiesterasa 5 producen condicionamiento de preferencia al lugar en roedores. Considerando el amplio uso terapéutico de los inhibidores de fosfodiesterasa 5 (desde tratamiento de impotencia sexual hasta tratamiento de afecciones cardiovasculares) y el probable solapamiento de la activación de esta vía durante el uso concomitante con otras drogas de abuso, sería relevante farmacológica y terapéuticamente el estudio de las vías activadas durante el desarrollo de sensibilización a cocaína o dependencia a DZ y sus posibles implicancias en el uso concomitante con otros fármacos utilizados en la terapéutica que activen las mismas vías de señalización. Por ello el objetivo general de esta línea de investigación radica en estudiar los mecanismos plásticos inducidos por distintas drogas de abuso en estructuras cerebrales que forman parte o modulan al circuito de recompensa, analizando posibles mecanismos homólogos entre ellas.

Los mecanismos moleculares que generan estas conductas adictivas podrían ser utilizados como blancos de terapias farmacológicas o conductuales que permitan la restauración de una función cerebral normal.

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